Il y a vingt ans, la mère de Sam (Jared Padalecki, vu dans Gilmore Girls) et de son frère aîné, Dean (Jensen Ackles, vu dans Smallville et Dawson) a été mystérieusement tuée, emportée par les forces du mal. Depuis, leur père a décidé de tout mettre en oeuvre pour retrouver et lutter contre les forces du mal qui ont réclamé la vie de la mère des deux garçons.
Sam était trop jeune pour se souvenir de cette affreuse soirée où sa mère mourut, il a donc décidé de quitter la maison tout de suite après le lyçée et d'entrer à l'université, s'éloignant ainsi de son père et de son grand frère, Dean, qui lui, a suivit son père dans sa quête obsessionnelle des forces du mal. Dean, bien que courageux et arrogant en apparence, est hanté par la mémoire de la mort violente de sa mère...
Un soir, Dean arrive chez Sam pour lui annoncer que leur père a disparu: Sam n'a alors d'autre choix que de mettre ses plans personnels de côté et ainsi de se joindre à Dean. Les deux frères partent alors sur les routes des Etats-Unis pour retrouver leur père. Liés par la tragédie et le sang à leur mission dangereuse, les frères voyagent, dans leur Chevy Impala '67 à la recherche de leur père, des étendues sauvages du Colorado aux terres fertiles du Nebraska et jusqu'aux lacs isolés du Wisconsin, rencontrant des créatures que la plupart des gens croient qu'elles n'existent que dans le folklore, les superstitions et les cauchemars : la terrifiante Bloody Mary, la brutale créature amérindienne connue sous le nom de Wendigo, l'homme au crochet qui chasse les amoureux et les sombres voyageurs fantômes annonciateurs de l'écrasement d'un avion. En suivant les indices du journal de leur père, les frères réalisent qu'il leur a passé les connaissances qu'il a accumulées durant les 20 dernières années. Ce qu'ils n'arrivent pas à comprendre est pourquoi il disparu et les a laissé continuer sans lui.

Supernatural est diffusée des la rentrée 2005 sur la chaine américaine The WB (devenue la CW). Elle est produite par McG (Newport Beach, Mountain (The) et les films Drôles de dames), Eric Kripke (Jane et Tarzan) et Robert Singer (Lois et Clark : les nouvelles aventures de Superman, Le Justicier de l'ombre).